Pepe Reina gab am 17. August 2005 sein Debüt in der spanischen Fußballnationalmannschaft bei einem Freundschaftsspiel gegen Uruguay, das Spanien mit 2:0 gewann. Seit dem scheint er sich als Nummer zwei hinter Ilker Casillas etabliert zu haben. Seine Stärken sind das Eins-gegen-eins sowie seine Reflexe.