Schon in seiner Jugend hütete Casillas das Tor der Spanischen Nationalmannschaft. Mit der U-16 gewann er die Europameisterschaft 1997, dabei sicherte er seiner Mannschaft den Sieg im Elfmeterschießen gegen Österreich. Im selben Jahr erreichte er den dritten Rang bei der U-17-Weltmeisterschaft.

Bei der Junioren-Fußballweltmeisterschaft 1999 in Nigeria eroberte er mit Spanien den ersten Titel des Landes bei einem FIFA-Turnier. Casillas selbst musste sich die Position des Stammtorhüters mit Daniel Aranzubia teilen, überzeugte aber insbesondere im Viertelfinale, das die Iberer erst im Elfmeterschießen gegen Ghana für sich entscheiden konnten.

Für die spanische A-Nationalmannschaft nahm er bereits an der EM 2000 (noch als Ersatztorwart), der WM 2002, der EM 2004, der WM 2006, EM 2008, der WM 2010 und der EM 2012 teil. Bei der EM 2008 und EM 2012 wurde er als Kapitän mit der spanischen Nationalmannschaft Europameister.

Am 11. Juli 2010 gewann er mit der Nationalmannschaft ferner die Fußball-Weltmeisterschaft in Südafrika. Im Finale besiegte Spanien die Niederlande mit 1:0 nach Verlängerung. In diesem Spiel rettete er zwei Mal in Eins-gegen-Eins-Situationen gegen Arjen Robben.

Er ist der erste Torhüter, der bei zwei Weltmeisterschaften je einen Elfmeter im laufenden Spiel halten konnte: 2002 im Achtelfinale gegen Irland, 2010 im Viertelfinale gegen Paraguay.Am 14. November 2009 absolvierte er beim Spiel gegen Argentinien (Endstand 2:1) in Madrid sein 100. Länderspiel.